AOD9604 ist ein Peptid, das aus dem C-terminalen Fragment des menschlichen Wachstumshormons (Aminosäuren 177–191) besteht, mit einem zusätzlichen Tyrosinrest, der dem N-Terminus des Peptids zugesetzt wird. Diese einzigartige Struktur ermöglicht es ihm, mehrere Funktionen im Fettstoffwechsel, der Lebergesundheit und der Knorpelregeneration zu erfüllen.
Was ist AOD9604?
AOD9604 ist eine modifizierte Version des menschlichen Wachstumshormons (hGH)-Peptids 176-191 (mit einer Disulfidbindung), die die lipolytischen Eigenschaften des Wachstumshormons nachahmen kann, um Gewichtsverlust zu induzieren und die Lipolyseanfälligkeit ohne diabetische Nebenwirkungen zu erhöhen, indem es den Fettstoffwechsel und den Energieverbrauch über andere von β(3)-AR unabhängige Wege fördert [1].
Die AOD9604 Struktur
AOD9604 Forschung
AOD9604 im Fettstoffwechsel
AOD9604, ein synthetisches Peptid, das die C-terminale Struktur des Wachstumshormons nachahmt, übt chronische Anti-Adipositas-Effekte und akute lipolytische Aktivierung durch doppelte metabolische Regulationsmechanismen aus. Chronische Interventionsstudien zeigten, dass eine 14-tägige intraperitoneale Gabe in Fettleibigkeitsmodellen signifikante Reduktionen des Körpergewichts und der Fettmasse hervorrief, vermittelt durch β3-adrenerge Rezeptoren (β3-AR)-abhängige transkriptionelle Reprogrammierung in Adipozyten – insbesondere durch die Wiederherstellung der unterdrückten β3-AR-RNA-Spiegel in fettleibigen Modellen auf physiologische Bereiche, die bei mageren Kontrollgruppen beobachtet wurden.
β3-AR-Knockout-Modelle bestätigten diesen Rezeptor als wesentlichen Mediator für chronische Wirksamkeit, was sich durch die aufgehobene Gewichtsregulation und lipolytische Antworten bei defizitierenden Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Gegenstücken zeigte. Akute Expositionsexperimente zeigten jedoch β3-AR-unabhängige Wege: Einzeldosis-Verabreichung (0,5 mg/kg) aktivierter AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK)-Signalkaskaden in β3-AR-defizienten Modellen, verstärkt die β-Oxidation der mitochondrialen Fettsäuren, erhöht den Energieverbrauch um 30 % und beschleunigt den Lipidkatabolismus. Diese zeitlich mechanistische Divergenz zeigt, dass AOD9604 eine langfristige metabolische Umstrukturierung mittels β3-AR-abhängiger transkriptioneller Regulation erreicht, während die akute metabolische Aktivierung über β3-AR-unabhängige Signalwege mit Schwerpunkt auf AMPK-Signalübertragung erfolgt [1].
Quelle: Natur
AOD9604 zeigt modulatorische Effekte auf den Lipidstoffwechsel durch die indirekte Regulation der β3-Adrenozeptor-(β3-AR)-vermittelten Signalwege. Als kritischer Regulator der Adipozytenlipolyse initiiert die Aktivierung von β3-AR eine Signalkaskade, die Adenylatcyclase-Stimulation, anschließende Erhöhung der intrazellulären zyklischen Adenosinmonophosphat-(cAMP)-Spiegel und Aktivierung von Proteinkinase A (PKA) umfasst. Der molekulare Mechanismus beinhaltet die PKA-vermittelte Phosphorylierung von lipolytischen Enzymen, insbesondere hormonsensitiver Lipase (HSL), die die Hydrolyse von Triglyzeriden in freie Fettsäuren und Glycerol katalysiert. Bemerkenswert ist, dass AOD9604 eine Hochregulation der β3-AR-Expression in Adipozyten ohne direkte Rezeptoragonismus zeigt. Diese transkriptionelle Verstärkung verstärkt die β3-AR-Signalempfindlichkeit, indem sie die Rezeptordichte an der Plasmamembran erhöht und so die zelluläre Reaktion auf endogene Katecholamine (z. B. Epinephrin) verstärkt. Die verstärkte β3-AR-Signalkaskade gipfelt in einer verstärkten HSL-Phosphorylierung an den Serinresten 563 und 660, einer entscheidenden posttranslationalen Modifikation, die für maximale lipolytische Aktivität erforderlich ist. Dieser indirekte Wirkmechanismus deutet darauf hin, dass AOD9604-vermittelter Lipidkatabolismus durch cAMP-PKA-Signalachse Potenzierung statt durch direkte Rezeptoraktivierung stattfindet. Das pharmakodynamische Profil weist auf einen neuartigen therapeutischen Ansatz hin, um den Stoffwechsel des Fettgewebes durch Rezeptor-Expressionsregulation zu modulieren, wodurch die Einschränkungen der direkten β-AR-Stimulation potenziell umgangen werden können.[2].
Einige Studien legen nahe, dass AOD9604 an der Regulation des Energiestoffwechsels beteiligt sein könnte. In akuten Experimenten an β(3)-AR-Knockout-Mäusen erhöhten AOD9604 weiterhin deren Energieverbrauch und Fettoxidation. Dies deutet darauf hin, dass AOD9604 möglicherweise andere Wege zur Regulierung des Fettstoffwechsels haben, die nicht von β(3)-AR abhängig sind und möglicherweise mit der Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion zusammenhängen, was die oxidative Phosphorylierung der mitochondrien fördert und die Oxidation β Fettsäuren fördert, wodurch der Fettverbrauch beschleunigt und dem Organismus mehr Energie bereitstellt. Zum Beispiel kann AOD9604 die Expression verwandter Proteine regulieren, die am Transport und der Oxidation von Fettsäuren beteiligt sind, wie dem Carnitin/organischen Kationentransporter (OCTN2), um die Effizienz des Eintritts von Fettsäuren in die Mitochondrien zu erhöhen und den oxidativen Fettstoffwechsel zu fördern[2].
Abb. 1: Auswirkungen akuter einzelner intraperitonealer Injektionen von Kochsalzlösung, AOD9604 oder BRL37344 (β3-AR-Agonist) auf Veränderungen der Fettoxidation, der Glukoseoxidation und des Energieverbrauchs bei WT- (A)- und β 3-KO-(B)-Mäusen. Die Ergebnisse werden als Mittelwert±Se von 3 Messungen in jeder Gruppe angegeben. *, P < 0,05 vs. physiologische Kochsalzlösung.
QUELLE: ENDOKRINOLOGIE [2]
Relevante Studien zu AOD9604 der Lebergesundheit
Frühe Studien haben gezeigt, dass AOD9604 einen positiven Effekt auf den Fettstoffwechsel hat, was eine theoretische Grundlage dafür bildet, den Stoffwechselstatus und die Lebergesundheit zu verbessern. Was den Wirkmechanismus betrifft, kann er die Fettansammlung und den Stoffwechsel in der Leber beeinflussen, indem er die mit dem Fettstoffwechsel verbundenen Signalwege reguliert und die Fettverteilung sowie den Stoffwechsel im Körper beeinflusst.
In Experimenten an Mäusen wurde ein Fettlebermodell mit einer fettreichen Ernährung erstellt, um Leberschäden bei Mäusen zu induzieren. Die Mäuse wurden in verschiedene experimentelle Gruppen unterteilt, darunter eine Kontrollgruppe, eine Übungsgruppe und eine Übungsgruppe + AOD9604 Gruppe. Es wurde festgestellt, dass die Gruppe Übung + AOD9604 sich in einigen Indikatoren von den anderen Gruppen unterschied. In einer Studie zeigte nur die Bewegungsgruppe einen signifikanten Rückgang von Cytokeratin-18 (CK18) im Vergleich zur Kontrollgruppe, und die Gruppe mit + AOD9604 Bewegung zeigte ebenfalls einen signifikanten Rückgang des Insulinresistenzindex (HOMA-IR) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination aus AOD9604 und Bewegung eine Rolle bei der Verbesserung der leberbezogenen Indizes spielen könnte.
Darüber hinaus sind Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) wichtige Enzyme, die die Hepatozytenschädigung widerspiegeln. In den relevanten Experimenten waren die ALT-Werte in der Trainingsgruppe, der AOD9604-allein-Gruppe und in der Trainings+AOD9604-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe, was darauf hindeutet, dass AOD9604, entweder allein oder in Kombination mit Bewegung, einen positiven Effekt auf die Reparatur geschädigter Hepatozyten oder auf die Verringerung der Hepatozytenschäden haben kann [1].
AOD9604 kann den Lipidstoffwechsel beeinflussen, indem sie mit dem β-adrenergen Signalweg interagiert, insbesondere mit dem β(3)-adrenergen Rezeptor (β(3)-AR). Bei fettleibigen Mäusen führte die langfristige intraperitoneale Injektion von AOD9604 zu geringerem Körpergewicht und Körperfett sowie zu einer erhöhten Expression von β(3)-AR-RNA. β(3)-AR ist ein wichtiger lipolytischer Rezeptor in Adipozyten, und eine erhöhte Expression von β(3)-AR kann die Lipolyse fördern und die Ansammlung von Fetten in der Leber verringern, was die hepatische Steatose lindern und sich positiv auf die Lebergesundheit auswirken könnte. Zum Beispiel kann AOD9604 in einem fettreichen, durch die Ernährung induzierten NAFLD-Mausmodell die Lipolyse in Adipozyten verbessern, indem sie die Expression von β(3)-AR hochreguliert, freie Fettsäuren in den Blutkreislauf gelangen, die Fettansammlung in der Leber reduziert und somit den Zustand der Leberlipidstoffwechselstörung verbessert [2].
AOD9604 kann durch die Aktivierung spezifischer Lipidstoffwechsel-Signalwege wirken, zum Beispiel den adenylataktivierten Proteinkinase-(AMPK)-Signalweg beeinflussen. AMPK, als intrazellulärer Energiesensibilisator, phosphoryliert und reguliert nachgelagerte Zielproteine, die mit dem Lipidstoffwechsel verbunden sind, wenn sie aktiviert werden, wie etwa das Acetylkoenzym A-Carboxylase (ACC), das die Fettsäurebildung hemmt und den Fettsäurestoffwechsel fördert. Wenn aktiviert, phosphoryliert und reguliert AMPK eine Vielzahl nachgelagerter Zielproteine, die mit dem Lipidstoffwechsel verbunden sind, wie z. B. das Acetylkoenzym A-Carboxylase (ACC), das die Fettsäuresynthese hemmt und die Fettsäureoxidation (AOD9604) fördert [2].
Erforschung von AOD9604 bei der Knorpelregeneration
Knorpelgewebe ist wichtig für die Aufrechterhaltung der normalen Gelenkfunktion, aber aufgrund von Alterung, Traumata und Entzündungen treten häufig Knorpelschäden und -degeneration auf, was zu Krankheiten wie Arthrose führen und die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen kann. Derzeit gibt es nur begrenzte Behandlungen für Knorpelschäden und -degeneration, daher ist es wichtig, wirksame Behandlungen zu finden, und das Aufkommen von AOD9604 bringt neue Hoffnung. AOD9604 hat eine einzigartige Rolle im Knorpelwachstum gefunden und wird als potenzielles Medikament für die Behandlung knorpelbedingter Erkrankungen erwartet.
AOD9604 hat potenzielle Anwendungen im Bereich der Knorpelregeneration und hat in den letzten Jahren von Forschern Aufmerksamkeit erhalten. In einer Studie mit einem Kaninchenmodell der kollagenase-induzierten Arthrose (OA) des Knies wurden 32 weiße Kaninchen in vier Gruppen mit jeweils acht Kaninchen aufgeteilt und mit Placebo, AOD9604 Peptid allein, Hyaluronsäure allein oder einer Kombination aus AOD9604 und Hyaluronsäure für vier bis sieben Wochen behandelt. Die Kaninchen wurden dann morphologisch und histopathologisch untersucht, und es stellte sich heraus, dass die mit der Kombination aus AOD9604 und Hyaluronsäure behandelten Kaninchen den geringsten Grad an Knorpelgewebedegeneration aufwiesen. Der zugrunde liegende Mechanismus dieser regenerativen Effekte kann die Regulation zellulärer Differenzierungsprozesse und die Synthese von für die Gewebereparatur entscheidenden Proteinen sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass AOD9604 das Potenzial hat, die Differenzierung von fettabgeleiteten MSCs zu einer osteoblastischen Zelllinie zu fördern, was die Knochenregeneration fördern kann. Darüber hinaus zeigten Experimente an isolierten Rinderchondrozyten eine hochregulierte Produktion von Proteoglycan und Kollagen, die wesentliche Bestandteile der extrazellulären Matrix sind, die notwendig ist, um die Knorpelintegrität zu erhalten [3].
AOD9604 kann das Knorpelwachstum beeinflussen, indem es die Proliferation und Differenzierung der Chondrozyten reguliert. Chondrozyten sind die Hauptzellbestandteile des Knorpelgewebes, und ihre Proliferations- und Differenzierungsfähigkeiten stehen in direktem Zusammenhang mit dem Wachstum und der Reparatur des Knorpels. In einem Kaninchenmodell der kollagenase-induzierten Kniearthrose (OA) verbesserte die intraartikuläre Injektion von AOD9604 Knorpelregeneration. Knorpelgewebe ist reich an extrazellulären Matrixen wie Kollagen und Proteoglykanen usw. AOD9604 wirken kann, indem es die Synthese extrazellulärer Matrixkomponenten durch Chondrozyten fördert oder die Aktivität von Enzymen hemmt, die die extrazelluläre Matrix abbauen. Konkret kann er Signalwege aktivieren, die mit der Synthese der extrazellulären Matrix in Chondrozyten zusammenhängen, wie zum Beispiel den Transforming Growth Factor-β (TGF-β)-Signalweg, der die Synthese von Kollagen und Proteoglykanen fördert, Chondrozyten ermöglicht, aus dem Ruhezustand in den Proliferationszyklus einzutreten, die Anzahl der Chondrozyten erhöht und sie zur Differenzierung in reife Chondrozyten anleitet, wodurch die Synthese und Ablagerung der Chondrozytenmatrix erleichtert wird. und das Wachstum und die Reparatur von Knorpel zu erkennen. Wachstum und Reparatur. Gleichzeitig reduziert die Hemmung der Expression oder Aktivität abbauender Enzyme wie Matrix-Metalloproteinasen den Abbau der extrazellulären Matrix und erhält die Stabilität und das Gleichgewicht der extrazellulären Matrix des Knorpelgewebes aufrecht [3].
AOD9604 wurde täglich über 6 Monate (Ratten) und 9 Monate (Cynomolgus-Affen) oral per Gavage verabreicht, in chronischen toxikologischen Studien bei Ratten und Cynomolgus-Affen. Das allgemeine Sicherheitsprofil von AOD9604 nach langfristiger oraler Verabreichung war günstig. Was die Genotoxicität betrifft, so wurde AOD9604 weder durch den Ames-Test auf mutagenes Potenzial, den Chromosomenaberrationstest auf die Fähigkeit, die Chromosomenstruktur zu schädigen, noch durch den Knochenmarkmikronukleustest für potenzielle Mikronukleusbildung als genotoxisch festgestellt [4].
Als synthetisches Peptid, das auf den Lipidstoffwechsel abzielt, zeigt AOD9604 Potenzial in Bereichen wie Gewichtsverlust und Knorpelreparatur, und zukünftige Forschung muss sich auf klinische Phase-III-Studien konzentrieren, um die Wirksamkeit zu validieren, die langfristige Sicherheit zu klären und erweiterte Anwendungen in Stoffwechselerkrankungen und regenerativer Medizin zu erforschen.
Artikelautor
Die oben genannte Literatur wurde von Dr. Velira Nyssén recherchiert, redigiert und organisiert.
Autor wissenschaftlicher Zeitschrift
Dr. Dong Rak Kwon ist ein prominenter Forscher mit Verbindung zur Catholic University of Daegu (CUD) in Daegu, Südkorea, wo er als Schlüsselmitglied der Daegu Catholic University School of Medicine tätig ist. Mit einem starken Engagement für die Weiterentwicklung gesundheitsbezogener Disziplinen verbindet seine Arbeit theoretisches Wissen mit praktischen Anwendungen und etabliert ihn als führende Persönlichkeit der interdisziplinären wissenschaftlichen Forschung.
Dr. Kwons Forschung umfasst ein breites Spektrum von Disziplinen, darunter Rehabilitationswissenschaften, Sportwissenschaften, Biochemie & Molekularbiologie, Chemie sowie Forschung & Experimentelle Medizin. Sein interdisziplinärer Ansatz konzentriert sich darauf, die molekularen Mechanismen der menschlichen Gesundheit, der Trainingsphysiologie und rehabilitativen Interventionen zu entschlüsseln, mit besonderem Schwerpunkt auf der Umsetzung grundlegender wissenschaftlicher Entdeckungen in klinische und angewandte Lösungen. Diese integrative Methodik verbindet Grundlagenforschung mit realen Anwendungen und treibt Innovationen beim Verständnis physiologischer Prozesse voran und entwickelt evidenzbasierte Interventionen.
Zitate Quellenangaben
[1]. Dehbashi M, Fathie M, Hosseini SRA, Ziaaldini MM. اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب. In: Herausgeber, Herausgeber; 2021. Pub Place; 2021.https://doi.org/10.22100/jkh.v4i15.2476
[2]. M H, R J S, A T, E O, R G, W J J, F M N. Die Auswirkungen von humanem GH und seinem lipolytischen Fragment (AOD9604) auf den Lipidstoffwechsel nach chronischer Behandlung bei fettleibigen Mäusen und beta(3)-AR-Knock-out-Mäusen. ENDOKRINOLOGIE. 2001; 142(12).10.1210/endo.142.12.8522
[3]. Kwon DR, Park G. Wirkung der intraartikulären Injektion von AOD9604 mit oder ohne Hyaluronsäure im Kaninchen-Arthrose-Modell. ANN CLIN LAB SCI. 2015; 45 4:426-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26275694/
[4]. E MIM, Kenley DL. Sicherheit und Stoffwechsel von AOD9604, einem neuartigen Nutraceutical-Wirkstoff für eine verbesserte Stoffwechselgesundheit. J ENDOCRINOL METAB. 2014; 4:64-77. doi: http://dx.doi.org/10.4021/jem157w
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