Retatrutid ist ein neuartiges, multizielgerichtetes Peptidmolekül, das der erste dreifache Agonist des Glukagonrezeptors, des glucoseabhängigen proinsulinotropen Polypeptidrezeptors (GDPR) und des glukagonähnlichen Peptid-1-Rezeptors (GLP-1) ist, der in späten klinischen Studien aufgenommen wird. Mit der Fähigkeit, auf mehrere physiologische Wege wie Appetit, Energieaufnahme, Energieverbrauch, Glukosestoffwechsel und Lipidstoffwechsel zu wirken, zeigt dieses Medikament ein größeres Potenzial, den Stoffwechsel zu verbessern als Einzel- oder Dual-Target-Agonisten, und kann einen erheblichen Gewichtsverlust erreichen.
Was ist Retatrutid?
Retatrutid ist ein neuartiges Triple-Agonisten-Peptid, das einzigartig darin ist, gleichzeitig auf den Glukagonrezeptor, den glukoseabhängigen Glukagonpolypeptidrezeptor und den glukagonähnlichen Peptid-1-Rezeptor zu wirken. Es ist die erste Substanz mit diesem dreifachen Wirkmechanismus unter den derzeit zugelassenen Gewichtsreduktionsmedikamenten.
Struktur von Retatrutid
Forschung zu Retatrutid
Retatrutidstudien zur Gewichtsreduktion
Eine Phase-2-Studie mit Retatrutid wurde von Jastreboff et al. durchgeführt. Die Studie wählte Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI, Gewicht in Kilogramm geteilt durch Körpergröße in Quadratmetern) von 30 oder höher oder mit einem BMI zwischen 27 und 30 und mindestens einer gewichtsbedingten Erkrankung aus. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1:1:1:1:1:1:1:2:2 randomisiert und erhielten wöchentlich subkutane Injektionen von Retatrutid (verfügbar in Dosen von 1 mg, 4 mg [Anfangsdosis von 2 mg oder 4 mg], 8 mg [Anfangsdosis von 2 mg oder 4 mg], 12 mg [Anfangsdosis von 2 mg]) oder ein Placebo während der gesamten 48-wöchigen Studie [1].
Die Studie hatte einen primären und einen sekundären Endpunkt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts von der Ausgangsphase bis zur 24. Woche, und die sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung des Körpergewichts von der Ausgangsphase bis zur 48. Woche sowie einen Gewichtsverlust von 5 Prozent oder mehr, 10 Prozent oder mehr sowie 15 Prozent oder mehr. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass in der 24. Woche die durchschnittlichste prozentuale Veränderung des Körpergewichts in der Retatrutid-Gruppe bei - 7,2 % in der 1-mg-Gruppe, - 12,9 % in der 4-mg-Kombinationsgruppe, - 17,3 % in der 8-mg-Kombinationsgruppe, - 17,5 % in der 12-mg-Gruppe und 1,6 % in der Placebo-Gruppe lag. In Woche 48 änderten sich die Daten auf - 8,7 % in der 1-mg-Gruppe, - 17,1 % in der 4-mg-Kombinationsgruppe, - 22,8 % in der 8-mg-Kombinationsgruppe, - 24,2 % in der 12-mg-Gruppe und - 2,1 % in der Placebo-Gruppe [1].
In der 48. Woche variierten die Effekte verschiedener Dosen von Retatrutid erheblich. Zweiundneunzig Prozent, 75 Prozent und 60 Prozent der Teilnehmer, die 4 mg Retatrutide erhielten, erreichten einen Gewichtsverlust von 5 Prozent oder mehr, 10 Prozent oder mehr bzw. 15 Prozent oder mehr; 100 Prozent, 91 Prozent und 75 Prozent der Teilnehmer, die 8 mg erhielten; und 100 Prozent, 93 Prozent und 83 Prozent der Teilnehmer, die jeweils 12 mg erhielten, verglichen mit 27 Prozent, 9 Prozent und 2 Prozent der Teilnehmer, die 12 mg erhielten; und 27 Prozent, 9 Prozent bzw. 2 Prozent der Teilnehmer, die 12 mg erhielten, verglichen mit gleichen Prozentsätzen in der Placebogruppe. Die entsprechenden Raten der Placebogruppe betrugen 27 %, 9 % und 2 %. Diese Daten deuten darauf hin, dass Retatrutid wirksam beim Gewichtsverlust ist und eine dosisabhängige Wirkung zeigt [1].
Abb. 1. Veränderungen des Körpergewichts mit Retatrutid im Vergleich zu Placebo.
Quelle: PubMed [1]
Es gab außerdem eine systematische Evaluation und Metaanalyse, die drei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) umfasste. In 2 dieser RCTs mit 353 Patienten mit Typ-2-Diabetes führte Retatrutid zu einem signifikanten Gewichtsverlust von durchschnittlich 11,89 kg (MD -11,89; 95 % KI -13,53 bis -10,25) und einer Reduktion des glykierten Hämoglobins (HbA1C) um 1,64 % (MD: -1,64 %, 95 % KI [-2,38, -0,89]). In einer weiteren RCT mit 338 nicht-diabetischen, fettleibigen Erwachsenen führte Retatrutide zu einer Reduktion des prozentualen Kleinste-Quadrat-Mittelwerts des Körpergewichts um 24,2 %, und 83 % der Teilnehmer, die Retatrutide erhielten, erreichten in Woche 48 einen Gewichtsverlust von 15 % oder mehr. Diese Ergebnisse bestätigen zudem die Wirksamkeit von Retatrutid bei der Gewichtsreduktion und der Verbesserung der damit verbundenen Stoffwechselmarker [2].
Im Hinblick auf den Wirkmechanismus ist der erste Aspekt die Appetitunterdrückung. Gastrisches inhibitorisches Polypeptid (GIP) ist ein enterogenes Hormon, das an den GIP-Rezeptor (GIPR) im Hypothalamus bindet. Es wurde festgestellt, dass GIP, wenn es an GIPR bindet, die aktive Form der kleinen GTPase Rap1 aktiviert, die im Gehirn aktiviert wird. Diese Aktivierung des Rap1-Signalwegs beeinflusst die Leptinsensitivität im Hypothalamus. Unter normalen Bedingungen wirkt Leptin, ein wichtiges Hormon zur Energieregulierung, auf den Hypothalamus und unterdrückt den Appetit. Bei Überernährung entwickelt der Körper jedoch eine hypothalamische Resistenz gegen Leptin, wodurch die appetithemmende Wirkung von Leptin geschwächt wird. Die Aktivierung des GIP-GIPR-Rap1-Signalwegs verringert weiter die Empfindlichkeit des Hypothalamus gegenüber Leptin. Retatrutid hat eine agonistische Wirkung auf den GIP-Rezeptor, der den Appetit beeinflussen kann, indem es den GIP-GIPR-Rap1-Signalweg reguliert. Wenn Retatrutid an GIP-Rezeptoren bindet, reguliert es die Aktivität von GIPR, was wiederum die Aktivierung von Rap1 und das Niveau des nachgeschalteten SOCS3 beeinflusst, was letztlich die hypothalamische Empfindlichkeit gegenüber Leptin verbessert und den Appetit unterdrückt [2].
Zweitens kann Retatrutid durch die Aktivierung der GLP-1-, GIP- und GC-Rezeptoren durch die Erhöhung des Energieverbrauchs Signalwege in Adipozyten stimulieren, die die Aktivität der hormonsensitiven Lipase (HSL) erhöhen, einem Schlüsselenzym in der Lipolylyse, das die Hydrolyse von Triglyzeriden in freie Fettsäuren und Glycerol katalysiert. Wenn die HSL-Aktivität erhöht wird, wird der Abbau der in Fettzellen gespeicherten Triglyzeride beschleunigt, wodurch freie Fettsäuren in den Blutkreislauf freigesetzt werden, die dem Körper ein Energiesubstrat liefern und so den Energieverbrauch erhöhen. In einer Studie an fettleibigen Patienten wurde nach der Behandlung mit Retatrutid ein Anstieg der Plasmaspiegel freier Fettsäuren festgestellt, was indirekt seine lipolysefördernde Wirkung zeigte. Darüber hinaus kann der aktivierte Rezeptor die intrazellulären Stoffwechselwege beeinflussen, indem er die Expression oder Aktivität wichtiger Enzyme, die an der Fettsäure-β-Oxidation beteiligt sind, hochreguliert, wie etwa Carnitin-Pyrophosphoribosyltransferase 1 (CPT1), die für den Transport langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien zur β-Oxidation verantwortlich ist, einem wichtigen Schritt in der Energieversorgung der Fettoxidation. Wenn die CPT1-Aktivität erhöht wird, können mehr Fettsäuren in die Mitochondrien gelangen und einen oxidativen Katabolismus durchlaufen, wodurch große Mengen Adenosintriphosphat (ATP) entstehen, das dem Körper Energie liefert und somit den Energieverbrauch erhöht. Studien haben einen Anstieg des mRNA-Expressionsniveaus von CPT1 im Fettgewebe nach der Anwendung von Retatrutid gezeigt, was auf die Förderung der Fettoxidation hindeutet [2, 3].
Schließlich kann Retatrutid in Bezug auf die Regulierung der Magen-Darm-Funktion die Magenentleerung verzögern, ein Effekt, der hauptsächlich mit seinem Agonismus des GLP-1-Rezeptors zusammenhängt. Nach Verzögerung der Magenentleerung verlängert sich die Nahrungsaufnahme im Magen, und die Dilatationsstimulation der Magenwand bleibt bestehen, die Sättigungssignale über den Vagusnerv-Vagusnerv-Reflex und andere Mechanismen an das Gehirn weiterleitet, wodurch der Appetit unterdrückt und die Nahrungsmenge reduziert wird. Gleichzeitig verlangsamt eine verzögerte Magenentleerung die Aufnahme von Nährstoffen im Dünndarm, vermeidet einen schnellen Anstieg des Blutzuckers nach den Mahlzeiten und reduziert die Fettsynthese, die zum Gewichtsverlust beiträgt. Retatrutid kann auch die Kontraktion und Diastole der glatten Darmmuskulatur beeinflussen, indem es das enterische Nervensystem reguliert, das wiederum die darmbewegliche Beweglichkeit reguliert. Eine richtige Regulation der Darmmotilität optimiert die Effizienz der Nährstoffaufnahme und verhindert Überaufnahme, fördert gleichzeitig die Eliminierung von Stoffwechselabfällen aus dem Darmtrakt, reduziert die Ansammlung von Toxinen im Körper und erhält das mikroökologische Gleichgewicht des Darms aufrecht, was zur Gewichtskontrolle beiträgt [1].
Abb. 2 Diagramm, das den Wirkmechanismus von Retatrutid darstellt
Quelle: PubMed[4]
Retatrutide versus gängige Abnehmmedikamente
Retatrutid, ein dreifacher Agonist der GIP-, GLP-1- und Glukagonrezeptoren, hat in klinischen Studien einen signifikanten Gewichtsverlust nachgewiesen. In Studien mit fettleibigen oder übergewichtigen Erwachsenen ohne Typ-2-Diabetes gab es nach 48 Wochen Behandlung mit Retatrutid einen erheblichen Gewichtsverlust. So verloren beispielsweise in einer Studie mit 338 Teilnehmern die Probanden, die Retatrutide verwendeten, durchschnittlich 24,2 Prozent ihres Körpergewichts, und 83 Prozent der Teilnehmer erreichten einen Gewichtsverlust von 15 Prozent oder mehr. Dosisabhängig zeigte die 12-mg-Dosis einen deutlicheren Gewichtsverlust als andere niedrigere Dosen, und Retatrutid 12 mg führte im direkten Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg zu einem zusätzlichen Gewichtsverlust von 11,83 kg [1].
Simeglutid wirkt hauptsächlich auf den GLP-1-Rezeptor und erreicht Gewichtsverlust durch Appetitunterdrückung und verzögerte Magenentleerung. Die Studie an fettleibigen Patienten, die von 2021 bis 2023 Psammaglutid einsetzten, zeigte, dass nach drei Monaten kombinierter Lebensstilintervention in der Behandlungsgruppe Körpermasse, BMI, Taillenumfang, Hüft-zu-Hüft-Verhältnis, Körperfettgehalt und Körperfettanteil im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe signifikant reduziert waren, was darauf hindeutet, dass Psammaglutid wirksam bei der Verbesserung der Körpermorphologie-Indizes von fettleibigen Patienten ist. und zur Erreichung von Lipidabbau und Gewichtsverlust, aber es ist nicht dasselbe wie Retatrutid, das sich als teilweise wirksam bei der Verbesserung der Körpermorphologie-Index von fettleibigen Patienten erwiesen hat. Im Vergleich zu einigen Hochdosisgruppen von Retatrutid war das Ausmaß des Gewichtsverlusts jedoch etwas geringer. Außerdem wirkt es im Vergleich zu Retatrutid nicht auf GIP- und Glukagonrezeptoren und hat einen relativ einzigen Wirkweg [5].
Tilpeptid ist ein glukoseabhängiger Doppelagonist des Glukagonpolypeptid- (GIP) und glukagonähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptors. In Studien mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes war es wirksam bei der dosisabhängigen Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo, Basalinsulin und GLP-1-Rezeptoragonisten. In Studien zur Fettleibigkeit zeigte Tilpeptid ebenfalls einen guten Gewichtsverlust und bot ein wirksames Instrument zur Behandlung von Fettleibigkeit und ihren Begleiterkrankungen, war jedoch nicht so wirksam wie Retatrutid in Bezug auf Daten wie den maximalen Gewichtsverlust. Obwohl Tilprotid ein GLP-1- und GIP-Rezeptor-Agonist ist, der den Glukose- und Energiestoffwechsel reguliert, betrifft es ebenfalls nicht den Glukagonrezeptor und ist weniger umfassend als Retatrutid bei der Regulierung des Energieverbrauchs [4].
Retatrutid, ein neuartiger dreifacher Hormonrezeptor-Agonist, zeigt vielversprechende Erfolge im Bereich der Gewichtsabnahme. Durch die Aktivierung der GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptoren reduziert es nicht nur effektiv das Körpergewicht, sondern beeinflusst auch positiv Stoffwechselindizes wie Blutzucker und Blutlipide.
Artikelautor
Die oben genannte Literatur wurde von Dr. Velira Nyssén recherchiert, redigiert und organisiert.
Autor wissenschaftlicher Zeitschrift
Ania M. M. Jastreboff ist mit der Yale University in New Haven, CT, USA, verbunden. Ihr akademischer Schwerpunkt liegt in den interdisziplinären Bereichen Allgemein- und Innere Medizin sowie Endokrinologie und Stoffwechsel. Als Forscherin der Yale University trägt sie zu wissenschaftlichen Aktivitäten an der Schnittstelle dieser medizinischen Fachrichtungen bei und behandelt kritische Fragen der menschlichen Gesundheit durch eine Linse, die allgemeine Prinzipien der Inneren Medizin mit fortschrittlicher endokrinologischer und metabolischer Forschung verbindet. Dieser doppelte Fokus positioniert ihre Arbeit an die Spitze der translationalen Medizin und verbindet grundlegende wissenschaftliche Forschung mit klinischen Anwendungen in endokrinen und metabolischen Erkrankungen im breiteren Kontext der inneren Medizin.
Zitate Quellenangaben
[1]. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML. Triple-Hormon-Rezeptor-Agonist Retatrutid für Fettleibigkeit – Eine Phase-2-Studie. NEW ENGL J MED. [Klinische Studie, Phase II; Fachartikel; Randomisierte kontrollierte Studie]. 2023 2023-08-10; 389(6):514-26.10.1056/NEJMoa2301972
[2]. Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, Jasul GV, Orpilla G, Zapanta I, Serquiña B, Dychiao G. 7792 Wirksamkeit von Retatrutid zur Gewichtsreduktion und seine kardiometabolischen Effekte bei Erwachsenen: Eine systematische Übersicht und Metaanalyse. J ENDOCR SOC. 2024 0010-01-10; 8(Supplement_1):e163-749.10.1210/jendso/bvae163.749
[3]. Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, Brouwers B, Wu Q, Thomas MK, Harris C, Schloot NC, Du Y, Mather KJ, Haupt A, Hartman ML. Dreifach-Hormonrezeptor-Agonist Retatrutid für mit metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung: eine randomisierte Phase-2a-Studie. NAT MED. 2024; 30:2037-48
[4] . Kaur M, Misra S. Eine Übersicht über ein erprobatives Medikament Retatrutid, ein neuartiges dreifaches Agonistenmittel zur Behandlung von Fettleibigkeit. EUR J CLIN PHARMACOL. 2024 2024-01-01; 80(5):669-76.10.1007/s00228-024-03646-0
[5]. Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, Makłowicz A, Palacz KA, Lenartowicz I. Retatrutide – revolutionärer, kürzlich entwickelter GLP-Agonist – Literaturübersicht. Qualität im Sport. 2024
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