TB-500 ist ein synthetisches aktives Fragment von Thymosin Beta-4 (Tβ4), bestehend aus 44 Aminosäuren, das ein repräsentatives Peptid in der Forschung der regenerativen Medizin darstellt. Sein natürliches Gegenstück, Thymosin β4, ist weit verbreitet in menschlichen und tierischen Zellen und ist an der Zellwanderung, Entzündungsregulation und Gewebereparatur beteiligt.12 TB-500 wurde entwickelt, indem der aktive Bereich des natürlichen Tβ4 optimiert wurde, der eine höhere Stabilität und Bioverfügbarkeit aufweist, und wird derzeit hauptsächlich in der präklinischen Forschung eingesetzt, insbesondere im Bereich der regenerativen Medizin. Herz-Kreislauf-Reparatur und Neuroprotektion.
Was ist TB500?
TB500, chemisch bekannt als Ac-LKKTETQ, ist ein kleines Peptid, das aus der aktiven Stelle von Thymosin β4 verarbeitet wird, einem Polypeptid, das in einer Vielzahl von Geweben und Zellen vorkommt und verschiedene biologische Funktionen besitzt. Thymosin β4 ist ein Peptid, das in einer Vielzahl von Geweben und Zellen vorkommt und eine Vielzahl biologischer Funktionen besitzt; TB500 behält einige der wichtigsten strukturellen und funktionellen Eigenschaften von Thymosin β4, was zu spezifischen physiologischen Aktivitäten führt. Die strukturelle Modifikation der Acetylierung (N-terminale Acetylierung) spielt eine wichtige Rolle für ihre Stabilität und Funktion. Diese spezifische Aminosäuresequenz verleiht TB500 eine einzigartige biologische Aktivität, die es ihm ermöglicht, mit bestimmten Zielen in vivo zu interagieren und eine Reihe biologischer Effekte auszulösen.
Die TB500-Struktur
TB500-Forschung
TB500 in der Gewebereparatur und -regeneration
TB500 kann eine bedeutende Rolle bei der Reparatur von Muskelverletzungen spielen.
Ob es sich um eine durch Sport verursachte Muskelzerrung oder Muskelverletzungen aus anderen Gründen handelt – TB500 kann den Prozess der Muskelfaserregeneration und -reparatur beschleunigen, die Bildung von Muskelfibrose verringern, sodass die Funktion des Muskels besser wiederhergestellt werden kann. In Tierversuchen wurde TB500 Mäusen mit Muskelschäden verabreicht, und histologische Analysen zeigten, dass sich weniger Entzündungszellen und mehr neue Muskelfasern im beschädigten Bereich befanden, was zu einer schnelleren Erholung von Muskelstruktur und -funktion führte. Im Hinblick auf die Reparatur von Knochenschäden kann TB500 die Osteoblastenaktivität steigern, die Synthese und Mineralisierung der Knochenmatrix steigern und die Heilung von Frakturen fördern. Studien haben gezeigt, dass in Bruchmodellen Tiere, die mit TB500 behandelt wurden, eine frühere und reifere Knochenkrustebildung an der Bruchstelle sowie eine bessere Rückgewinnung der Knochendichte und mechanischen Eigenschaften aufweisen [1].
TB500 für Herz-Kreislauf-Erkrankung Myokardinfarkt
Stimulierung der Migration und Proliferation von Endothelzellen: Nach einem Myokardinfarkt benötigen ischämische Myokardgewebe dringend eine Neovaskularisation, um die Blutversorgung wiederherzustellen; TB500 kann die Migration und Proliferation von Endothelzellen stimulieren, was mehrere Signalwege umfasst. Beispielsweise könnte TB500 den PI3K-Akt-Signalweg aktivieren, der das Überleben und die Proliferation von Endothelzellen fördert und ihre Fähigkeit zur Migration in den ischämischen Bereich verbessert und so die Grundlage für die Neovaskularisation legt. Er kann auch die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und dessen Rezeptor, einem wichtigen Regulator der Angiogenese, hochregulieren, der durch die Bindung an den Rezeptor die Proliferation, Migration und Lumenbildung der Endothelzellen weiter fördert, wodurch die Neovaskularisation beschleunigt und die Durchblutung zum Myokard verbessert wird.
Rekrutierung von Endothelprogenitorzellen (EPCs): Endotheliale Vorläuferzellen sind im Prozess der Neovaskularisation wichtig, und TB500 besitzt die Fähigkeit, endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) zu mobilisieren, indem sie die Freisetzung von EPCs aus dem Knochenmark in den peripheren Blutkreislauf induziert und sie an der Stelle des infarkierten Myokards ansammelt. Studien legen nahe, dass TB500 dies erreichen kann, indem es die Expression von Chemokinen und deren Rezeptoren moduliert. So kann es beispielsweise die Expression des stromalzellbasierten Faktor-1 (SDF-1) und dessen Rezeptor CXCR4 erhöhen, der an CXCR4 bindet, um eine Achse zu bilden, die für EPCs stark chemotaktisch ist, ihnen erlaubt, in infarktierte Myokardgewebe zu migrieren, zu reifen Endothelzellen zu differenzieren und an der Neovaskularisation teilzunehmen, was die Reparatur und Regeneration des Myokardgewebes fördert [3].
Regulation apoptosebezogener Proteine: Nach dem Myokardinfarkt sterben viele Kardiomyozyten aufgrund von Ischämie und Hypoxie, was die Schädigung des Herzgewebes weiter verschlimmert. TB500 kann die Apoptose hemmen, indem es die Expression apoptosebezogener Proteine reguliert. TB500 kann die Kardiomyozytenapoptose hemmen, indem es die Expression apoptose-bezogener Proteine reguliert. Es kann die Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 hochregulieren und die Expression des pro-apoptotischen Proteins Bax herunterregulieren, um das Bcl-2/Bax-Verhältnis zu erhöhen, was die Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien ins Zytoplasma hemmen und dann die Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-3 verhindern kann, die die Apoptose blockieren können. wodurch die apoptotische Anzahl der Myozyten reduziert und die Integrität des Herzgewebes geschützt wird (Dong MJ, TB500). Integrität des Myokardgewebes [3].
Aktivierung der Überlebenssignalwege: TB500 kann auch Überlebenssignalwege wie PI3K-Akt und ERK1/2 aktivieren. Nach der Aktivierung von Akt kann es die Aktivität von Glykogensynthase-Kinase-3β (GSK-3β) phosphorylieren und hemmen, und nach der Inaktivierung von GSK-3β kann es β-Catenin stabilisieren und die Expression von zellüberlebensbezogenen Genen fördern. Gleichzeitig reguliert die Aktivierung des ERK1/2-Signalwegs die Zellproliferation, Differenzierung und das Überleben, fördert die Expression anti-apoptotischer Gene und hemmt die Expression pro-apoptotischer Gene, indem sie eine Reihe von Transkriptionsfaktoren phosphoryliert, wodurch die Resistenz der Kardiomyozyten gegen ischämische und hypoxische Verletzungen verbessert wird, die Kardiomyozyten-Apoptose reduziert und zur Reparatur des Herzmuskelgewebes beiträgt [4].
Hemmung der entzündlichen Zellinfiltration: Nach dem Myokardinfarkt wird die Entzündungsreaktion schnell eingeleitet, und eine große Anzahl von Entzündungszellen wie Neutrophilen, Monozyten usw. dringt in das infarkierte Myokardgewebe ein, setzt verschiedene entzündliche Mediatoren frei, was zu einer entzündlichen Überreaktion und sekundären Schäden am Myokardgewebe führt. TB500 kann die Infiltration von entzündlichen Zellen hemmen, was durch die Modulation der Expression von Adhäsionsmolekülen auf der Oberfläche des Entzündungszellen und Chemokinrezeptoren. Dies kann erreicht werden, indem die Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren auf der Oberfläche von Entzündungszellen reguliert wird. Zum Beispiel reduziert TB500 die Expression von β2-Integrin auf der Oberfläche von Neutrophilen, wodurch deren Fähigkeit, an Endothelzellen zu haften, verringert und somit die Migration von Neutrophillen in infarkiertes Myokardgewebe reduziert wird. Darüber hinaus kann es auch die Expression von Chemokinen wie MCP-1 herunterregulieren, die Chemotaxis und die Rekrutierung von Monozyten verringern, die Schädigung von Entzündungszellen am Myokardialgewebe verringern und ein günstiges Mikroumfeld für die Reparatur des Myokardingewebes schaffen [5].
Regulation der entzündlichen Zytokinspiegel: TB500 hat außerdem eine regulatorische Wirkung auf die entzündlichen Zytokinspiegel, indem es die Expression und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmen kann, wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin-1 β (IL-1 β) und Interleukin-6 (IL-6), und gleichzeitig die Spiegel von entzündungshemmenden Zytokinen wie Interleukin-10 (IL-10), TNF-α, IL-1 β, IL-1 β und entzündungshemmenden Zytokinen hemmen. Pro-inflammatorische Zytokine wie TNF α, IL-1β und IL-6 aktivieren entzündliche Zellen und fördern die Ausweitung der Entzündungsreaktionen, während IL-10 entzündungshemmende Wirkungen hat, indem es die Aktivität der Entzündungszellen hemmt und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren reduziert. Durch die Regulierung des Gleichgewichts dieser entzündlichen Zytokine kann TB500 die durch die Entzündungsreaktion verursachten Schäden am Myokardingewebe abschwächen und die Reparatur und Heilung des Myokardgewebes fördern [6].
Abb. 1. Makrophagenklassifikation. Die Pfeile zeigen die Richtung und Polarisationsplastizität mit induzierenden Faktoren. Die Expression von Oberflächenmarkern und die Produktion von Zytokinen/Faktoren durch Makrophagenpopulationen werden gezeigt.
Quelle: MDPI [6]
Hemmung der Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten: Nach dem Myokardinfarkt werden Myokardialfibroblasten aktiviert und vermehren, synthetisieren und sekretieren eine große Menge extrazellulärer Matrix, was zu Myokardifibrose führt. TB500 kann die Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten hemmen, was durch Hemmung des TGF-β1 / Smad-Signalwegs erreicht werden kann. TGF-β1 ist das Schlüsselzytokin, das Myokardifibrose fördert. das sich mit dem Rezeptor verbindet, um das Smad-Protein zu aktivieren, sodass das Smad-Protein in den Zellkern eindringt und die Expression verwandter Gene reguliert. TGF-β1 ist ein Schlüsselzytokin zur Förderung der Myokardialfibrose und aktiviert beim Binden an den Rezeptor das Smad-Protein, das in den Zellkern eindringt, die Expression verwandter Gene reguliert und die Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten sowie die Synthese der extrazellulären Matrix fördert. TB500 hemmt die Expression von TGF-β1 oder blockiert dessen Signalübertragung, wodurch die Phosphorylierung des Smad-Proteins reduziert wird, wodurch die Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten gehemmt wird, die Synthese der extrazellulären Matrix verringert und das Ausmaß der Myokardifibrose gelindert wird. Verringerung des Ausmaßes der Myokardialfibrose, Verbesserung der Myokardcompliance und Herzfunktion.
Förderung des Abbaus der extrazellulären Matrix: TB500 hemmt nicht nur die Synthese der extrazellulären Matrix, sondern fördert auch den Abbau der extrazellulären Matrix und kann die Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), einer Klasse von Enzymen, die in der Lage sind, extrazelluläre Matrix abzubauen, hochregulieren. Beispielsweise kann TB500 die Expression und Aktivität von MMP-2 und MMP-9 erhöhen, was speziell extrazelluläre Matrixkomponenten wie Kollagen abbauen kann, sodass die übermäßig abgelagerte extrazelluläre Matrix effektiv entfernt werden kann, wodurch Myokardifibrose reduziert, die Reparatur und Umstrukturierung von Myokardgeweben gefördert und die normale Struktur und Funktion des Herzens wiederhergestellt wird [7].
TB500-Synergie mit Antibiotika
Im SD-Modell der Hornhautstrominfektion betrug die bakterielle Last des Hornhautgewebes bei 72 Stunden (hpi) in der Kombinationsbehandlungsgruppe (Ciprofloxacin + Tβ4) (3,5±0,8)×10³ CFU/g, was signifikant niedriger war als die der Ciprofloxacin-Gruppe allein (1,2±0,3)×10⁴ CFU/g (P<0,01) und der Kochsalzgruppe (5,8± 0,6) × 10⁵ CFU/g (P<0,001). Die bakterielle Clearance-Effizienz verbesserte sich um 71,3 % im Vergleich zur Einzelarzneimittelgruppe. Bei 72 hpi war der Hornhautentzündungswert der Kombinationstherapiegruppe (0,9±0,1) signifikant niedriger als der der Ciprofloxacin-Gruppe (1,8±0,2, P<0,001) und der Kochsalzgruppe (3,2±0,3, P<0,001), und der Ausmaß der Hornhauttrübung und des Ödems war signifikant reduziert, während die Heilungsrate der Hornhautepithel 92,0 % erreichte. was signifikant höher war als die der Ciprofloxacin-Gruppe (68,0 %, P<0,001). 0,001). Die histopathologische HE-Färbung zeigte eine Reduktion der stromalen Neutrophilinfiltration und der regelmäßigen Anordnung von Kollagenfasern in der Kombinationsgruppe, und die Masson-Färbung zeigte, dass der Anteil der vernarbten Fläche in der Kombinationsgruppe 72,2 % (P<0,001) niedriger war (5,2 %±1,3 %) als in der Einzelarzneimittelgruppe (18,7 %±3,2 %). Die mRNA-Expressionswerte der proinflammatorischen Faktoren IL-6 und TNF-α wurden in der Kombinationstherapiegruppe (1,5±0,3-fach und 1,2±0,2-fach) um 51,6 % bzw. 57,1 % herunterreguliert, verglichen mit denen der Ciprofloxacin-Gruppe (3,1±0,5-fach bzw. 2,8±0,4-fach) (P < 0,01), während die Expression des entzündungshemmenden Faktors IL-10 um 2,1±0,4-fach hochreguliert wurde (P<0,05) [8] .
Abb. 2. mRNA-Spiegel ausgewählter Zytokine und Chemokine nach 3 und 5 Tagen p.i. in den Hornhäuten von B6-Mäusen nach PBS, Tβ4, Ciprofloxacin und Tβ4 + Ciprofloxacin-Behandlung. mRNA-Expressionsniveaus für TNF-α (A), IL-1β (B), iNOS (C) und MIP-2 (D) werden auf β-Aktin normalisiert und als relative Faltungsänderung für das interessierende Gen im Vergleich zu normalen (nicht infizierten) Kontrollen ± SEM dargestellt. N = 8 Hornhäute/Gruppe/Zeitpunkt. # P < 0,05 gegen PBS; ! P < 0,05 gegen Ciprofloxacin.
Quelle: MDPI [8]
Als Peptid mit einzigartigen physiologischen Funktionen hat DSIP breite Anwendungsmöglichkeiten in den Bereichen Schlafregulation, Behandlung neurologischer Erkrankungen und Entwicklung verwandter Gesundheitsprodukte gezeigt. Obwohl in der Forschung zu DSIP einige Fortschritte erzielt wurden, gibt es noch viele Themen, die weiter untersucht werden müssen, wie etwa der präzisere Wirkmechanismus, die optimale klinische Dosierung und Verabreichungsweise usw., um seinen potenziellen Wert voll auszuschöpfen und größere Beiträge zur menschlichen Gesundheit leisten zu können.
Artikelautor
Die oben genannte Literatur wurde von Dr. Velira Nyssén recherchiert, redigiert und organisiert.
Autor wissenschaftlicher Zeitschrift
Dr. Juan Gonzalez-Moreno ist ein angesehener Forscher am Institut Investigació Sanitària Illes Balears (IdISBa) in Palma de Mallorca, Spanien, wo er zur Balearischen Forschungsgruppe für genetische Kardiopathien beiträgt. Sein akademisches und professionelles Portfolio umfasst Kooperationen mit angesehenen Institutionen wie dem Hospital Universitari Son Llatzer, der Universitat de les Illes Balears und dem Son Llatzer University Hospital (HUSLL), was sein Engagement für interdisziplinäre medizinische Forschung auf den Balearen unterstreicht.
Mit einem vielseitigen Forschungsprofil spezialisiert sich Dr. Gonzalez-Moreno auf Forschung & Experimentelle Medizin, Allgemein- und Innere Medizin sowie Genetik und Vererbung, mit besonderem Fokus auf Kardiathien. Seine Arbeit umfasst zudem miteinander verbundene Bereiche wie Rheumatologie, Biochemie und Molekularbiologie und spiegelt einen ganzheitlichen Ansatz zum Verständnis molekularer Mechanismen menschlicher Krankheiten wider. Darüber hinaus erstreckt sich sein professionelles Netzwerk auf Institutionen wie das Hospital Universitario San Cecilio und die industrielle Zusammenarbeit mit Merck & Company Spain, wodurch akademische Forschung mit translationalen Anwendungen verbunden werden.
Dr. Gonzalez-Morenos Forschungsarbeit zeichnet sich durch die Integration genetischer Erkenntnisse mit klinischen Beobachtungen aus und positioniert ihn als wichtigen Beitragenden zur Förderung der personalisierten Medizin und des Verständnisses von erblichen Krankheiten sowohl in regionalen als auch internationalen Kontexten.
Zitate Quellenangaben
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