Tesamorelin ist ein synthetisches Wachstumshormon-Freisetzungshormon (GHRH)-Analog, das vom kanadischen Unternehmen Theratechnologies unter dem Markennamen Egrifta entwickelt wurde. Im November 2010 genehmigte die FDA seine Anwendung zur Behandlung von Lipodystrophie bei HIV-infizierten Patienten aufgrund einer antiretroviralen Therapie (ART). Es ist das erste für diese Indikation zugelassene Medikament. Im November 2010 genehmigte die US-amerikanische FDA Egrifta zur Behandlung von antiretroviralen Therapiestörungen (ART) induzierten Lipidstoffwechselstörungen (Lipodystrophie) bei HIV-infizierten Patienten, insbesondere der abnormalen Ansammlung von viszeralem Fett im Bauch. Das Medikament ist das erste, das für diese Indikation zugelassen wurde, und stellt einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von HIV-assoziierten Stoffwechselkomplikationen dar.
Was ist Tesamorelin?
Tesamorelin ist ein synthetisches Analogon des Wachstumshormonfreisetzenden Hormons (GHRH). Wachstumshormonfreisetzendes Hormon spielt eine Schlüsselrolle im menschlichen endokrinen System, indem es die Freisetzung von Wachstumshormon (GH) aus der vorderen Hypophyse stimuliert. Tesamorelin übt seine biologischen Wirkungen aus, indem es die Struktur und Funktion des natürlichen GHRH nachahmmt und an GHRH-Rezeptoren auf der Oberfläche der vorderen Hypophysenzellen bindet. Dieses synthetische Analogon ist darauf ausgelegt, die Sekretion von Wachstumshormonen als Reaktion auf endokrine Ungleichgewichte in bestimmten Krankheitszuständen effektiver zu regulieren.
Tesamorelin-Struktur
Tesamorelin-Forschung
Rolle von Tesamorelin bei HIV-assoziierten Störungen des Fettstoffwechsels
Auswirkungen auf viszerale Fettleibigkeit
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Tesamorelin bei der Reduktion des viszeralen Fettgewebes (VAT) bei HIV-Patienten wirksam ist. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei HIV-Patienten, die zufällig entweder Tesamorelin 2 mg täglich oder täglich Placebo für 26 Wochen erhielten, wurde in der Tesamorelin-Behandlungsgruppe eine signifikante Reduktion des VAT festgestellt und war wirksam bei Patienten mit und ohne Rückenfettablagerungen, was darauf hindeutet, dass ihre Wirksamkeit unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Dorsalhalsfett ist. Dies deutet darauf hin, dass seine Wirksamkeit nicht durch das Vorhandensein oder Fehlen von Rückenfett beeinträchtigt wird. Zusätzlich stieg in einer Studie mit 61 Patienten mit HIV-assoziierter nicht-alkoholischer Fettleber (NAFLD) der VAT nach 12 Monaten Behandlung in der Placebogruppe um 10,8 %, während die Gesamtmehrwertsteuer in der Tesamorelin-Gruppe um 8,3 % sank, was die Wirkung von Tesamorelin auf die Senkung der VAT weiter bestätigt. Eine langfristige Anwendung von Tesamorelin kann die Fettansammlung im Bauchraum konsequent hemmen und die Bauchfettleibigkeit, einen wichtigen Bestandteil des metabolischen Syndroms, verbessern [1].
Tesamoralin bindet als Analogon des Wachstumshormons an den wachstumshormonfreisetzenden Hormonrezeptor auf der Oberfläche der vorderen Hypophysenzellen und fördert die Synthese und Freisetzung von Wachstumshormon (GH), einem wichtigen Hormon, das das Wachstum und den Stoffwechsel des Körpers reguliert und eine Schlüsselrolle im Fettstoffwechsel spielt; das freigesetzte GH wirkt auf das Gewebe. wie die Leber, um die Produktion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) anzuregen. IGF-1 beeinflusst den Fettstoffwechsel auf verschiedene Weise, etwa durch die Förderung der Aufnahme und Oxidation von Fettsäuren durch Adipozyten und die Verringerung der Fettsynthese, wodurch die Fettansammlung reduziert wird [2].
Tesamorelin kann direkt auf Adipozyten wirken, um Signalwege zu aktivieren, die mit der Lipolyse verbunden sind, wie etwa die Förderung der Hydrolyse von Triglyzeriden, um Fettsäuren und Glycerol freizusetzen, indem es die Aktivität der hormonsensitiven Lipase (HSL) hochreguliert, den Lipolylyseprozess beschleunigt und die Fettspeicherung verringert [3].
Abb. 1. Krankheitsassoziationen und Managementstrategien für NAFLD
Quelle: ELSEVIER [4]
Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel
Keine Auswirkungen auf Insulinsensitivität und glykämische Kontrolle: Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigten keine signifikanten Unterschiede in der relativen Insulinantwort, der Nüchternglukose, dem glykosylierten Hämoglobin (HbA1c) und der Gesamtkontrolle der Diabetes zwischen den Tesamorelin-Dosierungsgruppen und der Placebogruppe nach 12 Wochen Tesamorelin-Einnahme, und die Anpassung der Diabetesmedikamente war ebenfalls ähnlich zwischen den Gruppen. Auch die Anpassungen für Diabetesmedikamente waren zwischen den Gruppen ähnlich, was darauf hindeutet, dass Tesamorelin nur einen geringen Einfluss auf die Glukose-Homöostase hat. Bei Patienten mit HIV, obwohl keine Langzeitstudien speziell bei Patienten mit HIV-komorbidem Diabetes durchgeführt wurden, wird anhand der Ergebnisse bestehender Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vermutet, dass eine langfristige Anwendung von Tesamorelin den Glukosestoffwechsel bei HIV-Patienten möglicherweise nicht signifikant beeinflusst, die Insulinresistenz verschlimmert oder die Blutzuckerbildung erhöht [1].
Verbesserung der glykämischen Parameter bei einigen Patienten: In einer Studie mit HIV-infizierten Patienten, die länger als 52 Wochen mit Tesamorelin behandelt wurden, hatten Patienten, die auf Tesamorelin ansprachen (≥8 % Reduktion der VAT), abgeschwächte Veränderungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zu Nicht-Respondern, was darauf hindeutet, dass die langfristige Anwendung bei einigen Patienten einen etwas positiven Einfluss auf den Blutzucker hat, was zur Aufrechterhaltung der Blutzuckerstabilisierung beitragen könnte[5].
Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel
Reduktion einiger Lipidmarker: In einer Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes waren der Gesamtcholesterin (-0,3±0,6 mmol/L) und das nicht-hochdichte Lipoprotein-Cholesterin (Non-HDL-Cholesterin, -0,3±0,5 mmol/L) in der Tesamorelin 2-mg-Gruppe nach 12 Wochen signifikant gegenüber dem Ausgangswert reduziert, mit statistisch signifikanten Unterschieden im Vergleich zur Placebo-Gruppe (p<0,05). ), was darauf hindeutet, dass Tesamorelin bei der Verbesserung der Lipidprofile vorteilhaft sein könnte. In HIV-patientenbezogenen Studien zeigten HIV-Patienten, die auf Tesamorelin ansprachen, größere Reduktionen der Triglyzeridspiegel (26 Wochen: -0,6±1,7 mmol/L vs -0,1±1,2 mmol/L [p = 0,005]; 52 Wochen: -0,8±1,8 mmol/L vs 0,0±1,1 mmol/L [p = 0,003]). 0.003]), was darauf hindeutet, dass die langfristige Anwendung von Tesamorelin hilft, die Lipid- insbesondere Triglyzeridspiegel bei HIV-Patienten zu regulieren. Es kann die Synthese, den Transport und die Katabolisierung von Lipiden beeinflussen, indem es den Lipidstoffwechsel reguliert und so die relevanten Lipidbestandteile im Blut reduziert [5].
Auswirkungen auf Leberfett und den damit verbundenen Stoffwechsel
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Tesamorelin das Leberfett bei HIV-Patienten reduziert. In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie mit Patienten mit HIV-assoziierter NAFLD zeigten Patienten in der Tesamorelin-Gruppe nach 12 Monaten Behandlung eine stärkere Reduktion der Leberfettfraktion (HFF) als die der Placebo-Gruppe, mit einer absoluten Effektgröße von -4,1 % (95 % KI -7,6 bis -0,7, p = 0,018) und einer Reduktion von 37 % im Vergleich zum Ausgangszustand (95 % KI 67 bis -7, p = 0,016). - 67 bis - 7, p = 0,016), und 35 % der Patienten in der Tesamorelin-Gruppe hatten ihren HFF auf weniger als 5 % reduziert, verglichen mit nur 4 % in der Placebo-Gruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0069) (Stanley TL, 2019). Eine weitere Studie zeigte außerdem eine Reduktion des relativen HFF um 31 % gegenüber dem Ausgangszustand in der mit Tesamoralin behandelten Gruppe, was signifikant höher war als in der Placebo-Gruppe.6 Langzeitanwendung verbessert effektiv die hepatische Steatose und verringert die Belastung für die Leber, mit positiven Auswirkungen auf Leberläsionen, die mit dem metabolischen Syndrom assoziiert sind [6].
Regulation der leberbezogenen Genexpression: Die Analyse der Gensatzanreicherung zeigte, dass Tesamorelin die Expression eines Signaturgensatzes, der an der oxidativen Phosphorylierung beteiligt ist, erhöhte und die Expression eines Gensatzes, der mit Entzündung, Gewebereparatur und Zellteilung in der Leber assoziiert ist, verringerte sowie einen Gensatz, der mit der Prognose eines hepatozellulären Karzinoms assoziiert ist, und dass diese Veränderungen mit verbesserten fibrosebezogenen Genwerten korrelierten. was nicht nur teilweise den Mechanismus zur Leberfettreduktion erklärt, sondern auch potenzielle Vorteile für die langfristige Lebergesundheit nahelegt, indem sie die Entwicklung schwerwiegender Komplikationen wie Leberfibrose verhindern [7].
Abb. 2. Darstellung der lebhaften Genwege, moduliert durch TesamorelinAnalyse-Schema. Insgesamt wurden 9 Plasmaproteine untersucht, die den Top-Edge-Genen innerhalb hepatischer Genwege entsprechen, die durch Tesamoralin differenziell moduliert werden. Abkürzungen: CASP8, Caspase 8; CCL20, C–C-Motiv Chemokin-Ligand 20; CRTAM, zytotoxisches und regulatorisches T-Zell-Molekül; CSF1, Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor 1; CXCL12, C-X-C-Motiv Chemokin-Ligand 12; NCR1, natürlicher zytotoxizitätsauslösender Rezeptor 1; TGFB1, der Wachstumsfaktor Beta-1 transformiert; TNFRSF21, Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Mitglied 21; VEGFA, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A.
Quelle: wissenschaftliche Berichte [7]
Beeinflusst assoziierte Plasmaproteine: Tesamorelin führte zu signifikanten Reduktionen der Plasmaproteinspiegel wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGFA), dem transformierenden Wachstumsfaktor β1 (TGFB1) und dem makrophagen-koloniestimulierenden Faktor 1 (CSF1), und die Reduktionen von VEGFA und CSF1 korrelierten mit reduzierten NAFLD-Aktivitätsscores, während die Reduktionen von TGFB1 und CSF1 mit reduzierten Genfibrose-Scores korrelierten (Fourman LT, 2020). Reduktionen von VEGFA und CSF1 waren mit verringerten NAFLD-Aktivitätsscores assoziiert, und Reduktionen von TGFB1 und CSF1 waren mit verringerten Fibrosewerten auf Genebene assoziiert, was darauf hindeutet, dass Tesamorelin eine Rolle bei der Linderung von Leberentzündungen und -fibrosen spielt, indem es diese Plasmaproteine moduliert.
Tesamorelin reduziert die Leberfettfraktion (HFF) bei Patienten mit HIV-assoziierter NAFLD. Der Mechanismus könnte mit der Regulation der Leberenzyme zusammenhängen, die mit dem Lipidstoffwechsel verbunden sind, wie etwa der erhöhten Expression von Enzymen mit Fettsäuren β Oxidation, die die hepatische Lipolylyse fördert und die Fettablagerung in der Leber reduziert [6].
Tesamorelin bei der Behandlung von Nervenverletzungen
Förderung der axonalen Regeneration: Nach einer Nervenverletzung ist die axonale Regeneration für die funktionelle Genesung unerlässlich. Tesamorelin kann indirekt die IGF-1-Spiegel erhöhen, indem es die Freisetzung von Wachstumshormon stimuliert, einem Zytokin, das für das Wachstum der neuronalen Zellen, das Überlebensfähigkeit und die Differenzierung wichtig ist. Bei Nervenschäden kann IGF-1 verwandte Signalwege, wie den PI3K-Akt-Signalweg, aktivieren, um die Axonverlängerung und -regeneration zu fördern. Die Aktivierung des PI3K-Akt-Weges kann die Expression einer Reihe von Proteinen regulieren, die mit Zellwachstum und Überleben zusammenhängen, zum Beispiel die Aktivität des pro-apoptotischen Proteins Bad, das das Zellüberleben fördert, und die mikrotubuliassoziierte Proteinsynthese fördern, die strukturelle Unterstützung für die Ausdehnung von Axonen bietet und somit die Axonerweiterung fördert. Es fördert außerdem die Synthese von mikrotubuliassoziierten Proteinen, die strukturelle Unterstützung für die Axonverlängerung bieten, so die Axonregeneration fördern und zur Reparatur und Verbindung beschädigter Nervenfasern beitragen.
Verringert Muskelatrophie: Nervenschäden gehen oft mit Muskelatrophie einher, bedingt durch den Verlust der Nährstoffunterstützung durch den Nerv und die normale elektrische Stimulation des Muskels durch den Nerv. Tesamorelin wirkt sich positiv auf das Muskelgewebe aus, indem es den IGF-1-Spiegel erhöht, was die Synthese von Muskelproteinen fördert und deren Abbau hemmt. Einerseits aktiviert es den mTOR-Signalweg, der die Biosynthese von Ribosomen und die Proteintranslation fördert und die Muskelproteinsynthese erhöht; andererseits hemmt es die Expression von Proteinen, die mit dem Ubiquitin-Proteasom-System und dem Autophagie-Lysosom-Weg verbunden sind, und reduziert den Abbau von Muskelproteinen. Durch diese beiden Effekte wird die Muskelmasse erhalten, das Auftreten von Muskelatrophie reduziert und die normale Struktur und Funktion des Muskels erhalten bleiben, was die Grundlage für die normale Bewegung des Muskels nach der Wiederherstellung der Nervenfunktion bildet.
Verbesserung des neurologischen Ergebnisses: Zusätzlich zu den oben genannten Effekten auf axonale Regeneration und Muskelatrophie kann Tesamorelin das neurologische Ergebnis durch Regulation der Neuroplastizität verbessern. Veränderungen der Neuroplastizität sind entscheidend, um neuronale Verbindungen wiederherzustellen und die Funktion während der Reparatur von Nervenschäden wiederherzustellen, und Tesamorelin kann die Neuroplastizität modulieren, indem es die Freisetzung von Neurotransmittern, die Synapsenbildung und die Umgestaltung beeinflusst. Zum Beispiel kann sie die Synthese und Freisetzung bestimmter Neurotransmitter (z. B. Glutamat, γ-Aminobuttersäure usw.) erhöhen und die Effizienz der Signalübertragung zwischen Neuronen modulieren. Gleichzeitig fördert es die Bildung und Stabilisierung neuer Synapsen, indem es die Expression von Proteinen reguliert, die mit synaptischer Plastizität assoziiert sind, wie zum Beispiel postsynaptisches Densin 95 (PSD-95), das die neurologische Funktion verbessert und die Wiederherstellung motorischer und sensorischer Funktionen bei Patienten erhöht [8].
Artikelautor
Die oben genannte Literatur wurde von Dr. Velira Nyssén recherchiert, redigiert und organisiert.
Autor wissenschaftlicher Zeitschrift
Takara L. Stanley ist eine führende Forscherin und Klinikerin, die mit der Harvard University und dem Massachusetts General Hospital (MGH) verbunden ist und sich auf pädiatrische Versorgung am MGH for Children (MGHfC) spezialisiert hat. Ihre Arbeit verbindet Wissenschaft und klinische Praxis über mehrere Disziplinen hinweg.
Stanleys Forschung konzentriert sich auf Endokrinologie/Stoffwechsel, Infektionskrankheiten/Mikrobiologie, Immunologie (Immundysregulation in metabolischen/infektiösen Kontexten) und Ernährung/Diätetik (evidenzbasierte pädiatrische Ernährungsinterventionen).Mit Berufungen an der Harvard Medical School und dem MGHfC verkörpert sie die translationale Wissenschaft und nutzt institutionelle Ressourcen, um pädiatrische medizinische Bedürfnisse zu erfüllen. Ihr interdisziplinärer Ansatz fördert die pädiatrische Versorgung und etabliert sie als Schlüsselfigur der integrierten biomedizinischen Forschung.
Zitate Quellenangaben
[1]. Clemmons DR, Miller S, Mamputu J. Sicherheit und metabolische Effekte von Tesamorelin, einem wachstumshormonfreisetzenden Faktor-Analog, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Ein randomisiertes, placebokontrolliertes Verfahren D-Prozess. PLOS EINS. [Fachartikel; Multicenter-Studie; Randomisierte kontrollierte Studie]. 2017 2017-01-20; 12(6):e179538.10.1371/journal.pone.0179538
[2]. Dhillon S. Fokus auf Tesamorelin bei HIV-assoziierter Lipodystrophie. BIODROGEN. [Fachartikel; Rezension]. 2011 2011-12-01; 25(6):405-8.10.2165/11208290-00000000-000000
[3]. Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, Aberg JA. 935. Wirkung von Tesamorelin bei Menschen mit HIV mit und ohne Dorsocervikales Fett: Post-hoc-Analyse der Phase-III-Doppelblind-Placebo-Kontrollstudie. OFFENES FORUM INFIZIERT DI. 2020 0012-01-12; 7(Supplement_1):S500-1.10.1093/ofid/ofaa439.1121
[4]. Audsley J, Sasadeusz J, Lewin SR. Tesamorelin, Leberfett und NAFLD im Kontext von HIV. LANCET HIV. [Kommentar; Fachartikel]. 2019 2019-12-01; 6(12):e808-9.10.1016/S2352-3018(19)30331-5
[5]. Stanley TL, Falutz J, Marsolais C, Morin J, Soulban G, Mamputu J, Assaad H, Turner R, Grinspoon SK. Die Reduktion der viszeralen Fettleibigkeit ist mit einem verbesserten Stoffwechselprofil bei HIV-infizierten Patienten, die Tesamorelin erhalten, verbunden. CLIN INFECT DIS. [Klinische Studie, Phase III; Fachartikel; Randomisierte kontrollierte Studie; Forschungsförderung, N.I.H., Extramural; Forschungsunterstützung, Nicht-US-amerikanische Gov't]. 2012 2012-06-01; 54(11):1642-51.10.1093/cid/cis251
[6]. McLaughlin T, Grinspoon SK, Stanley T, Fourman L. 1499. Tesamorelin reduziert viszerales Fettgewebe und Leberfett bei INSTI-behandelten Personen mit HIV. OFFENES FORUM INFIZIERT DI. 2023 0011-01-11; 10(Supplement_2):d 500-1334.10.1093/ofid/ofad500.1334
[7]. Fourman LT, Billingsley JM, Agyapong G, Ho Sui SJ, Feldpausch MN, Purdy J, Zheng I, Pan CS, Corey KE, Torriani M, Kleiner DE, Hadigan CM, Stanley TL, Chung RT, Grinspoon SK. Auswirkungen von Tesamorelin auf hepatische transkriptomische Signaturen bei HIV-assoziierten NAFLD. JCI-EINBLICK. [Fachartikel; Randomisierte kontrollierte Studie; Forschungsförderung, N.I.H., Extramural; Forschungsunterstützung, N.I.H., Intramural; Forschungsunterstützung, Nicht-US-amerikanische Gov't]. 2020 2020-08-20; 5(16).10.1172/jci.insight.140134
[8]. McLarnon A. Neuroendokrinologie: Tesamorelin kann die kognitive Funktion verbessern. NAT REV ENDOCRINOL. [Fachartikel]. 2012 2012-10-01; 8(10):568.10.1038/nrendo.2012.151
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